近日，生命科学研究院特聘副教授王炜作为共同通讯作者之一，联合多家单位在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America，PNAS)上发表题为“Structural and Mechanistic Insights into the Complexes Formed by Wolbachia Cytoplasmic Incompatibility Factors”的研究论文，破解了如何通过操纵细菌导致蚊子“不孕不育”的分子机制。

图1. 《PNAS》文章页面截图

疟疾、登革热等多种疾病主要通过蚊子传播，这些疾病每年在全世界造成超过70万人死亡，然而目前缺乏针对大部分蚊媒传染病特效的药物和疫苗。近年来，生物防治已成为控制蚊媒疾病传播的热点，其中利用共生细菌沃尔巴氏菌(Wolbachia)的方法极为有效。沃尔巴氏菌可以通过胞质不相容性(Cytoplasmic Incompatibility, CI)策略操纵宿主的繁殖。被沃尔巴氏菌感染的雄性昆虫无法与未被感染的雌性产生后代，导致雌性绝育，这种现象即CI；而被同种沃尔巴氏菌感染的雄性和雌性昆虫则可以正常繁殖，这种现象被称为CI拯救。虽然在20世纪70年代人们就发现沃尔巴氏菌感染导致CI，但直到2017年，胞质不相容性因子(CI factor, Cif)才终于被人们发现，这类因子由两个蛋白组成，分别被称为胞质不相容性因子A （CifA)和B （CifB)。针对“Cif是如何工作的”这一问题，人们提出了多种不同的模型，主要的两种模型为宿主修饰模型(host-modification model，HM）和毒素－抗毒素模型(Toxin-antitode model，TA)。其中，只有毒素－抗毒素模型明确CifA与CifB的结合是拯救CI的关键。然而，Cif在CI的产生和拯救过程中的作用一直存在广泛争论。

CI系统包括具有核酸酶活性的家族Cin (CinA、CinB)和具有去泛素化酶活性的家族Cid (CidA、CidB)两种主要类型。王炜等研究人员对两种主要类型的CI系统结构、生化和功能进行了全面研究。研究发现，这两个家族的Cif具有相同的结合模式(图2A、2B)，其相互作用界面可以被划分为三个区域(图2C、2D)。针对这三个区域设计的突变在生化层面破坏了CifA和CifB之间的相互作用，相应地，不能与CinB相互作用的CinA突变体也失去了对蚊虫发生CI的拯救能力。证实了CifA和CifB之间的相互作用对于拯救CI至关重要，与毒素－抗毒素模型的预测相符合。值得一提的是，近期哈佛大学Flaminia Catteruccia 课题组发表于bioRxiv的文章也证实了在雄性按蚊中单独表达CidB能够单独诱导CI，在雌性按蚊中单独表达CidA能够拯救CI，支持了毒素－抗毒素模型。

这一工作揭示了在沃尔巴氏菌感染蚊虫过程中诱导CI发生和拯救现象的普适分子机制，为分子水平上理解CI奠定基础(图2C、2D)，对利用沃尔巴氏菌和CI防控蚊媒疾病和农业虫害具有重要意义。

图2. 两种主要类型的Cif的结构及CI产生和拯救的普适模型

我校生命科学研究院王炜副教授、天津大学生命科学学院王泽方教授、耶鲁大学Mark Hochstrasser教授、上海科技大学免疫化学研究所杨海涛研究员为该论文共同通讯作者。上海科技大学与天津大学联合培养博士生肖云杰(现为天津大学生命科学学院博士后)、耶鲁大学Hongli Chen，上海科技大学与天津大学联合培养博士生王镐锋、耶鲁大学Mengwen Zhang为本文的并列第一作者。重庆医科大学生命科学研究院崔闻博士后参与了研究工作。晶体衍射数据收集得到上海同步辐射光源、日本大型同步辐射光源SPring-8和国家蛋白质(上海)设施的帮助。该研究得到了重庆医科大学引进人才科研启动金、科技部国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金以及天津市杰出青年科学基金等项目的支持。

原文链接如下：https://www.pnas.org/content/118/41/e2107699118