2021年9月27日，我校基础医学院郭风劲教授团队在国际知名TOP期刊《ACS Nano》发表了题为“Treating Autoimmune Inflammatory Diseases with an siERN1-Nanoprodrug That Mediates Macrophage Polarization and Blocks Toll-like Receptor Signaling”研究成果，研究设计了一种具有双响应的siRNA载体靶向治疗自身免疫炎症性疾病，并深入探究了该纳米前药的作用机制。

  自身免疫性疾病是一类机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎是其中常见的炎症性疾病。药物治疗此类疾病虽然已经取得很大成功，但是由于药物毒副作用（如骨髓抑制、胃肠道反应甚至导致肿瘤发生）严重限制了其临床应用。siRNA药物的出现为药物研发提供新的契机，但由于siRNA体内运输面临巨大挑战，如核酸内切酶剪切、体内敲除效率低等，因此构建合适载体保护siRNA、同时提高抑制效率是解决这一难题的科学途径。

 

  本研究结合前期工作基础，筛选和鉴定了肌醇依赖酶 1α（IRE1α，由 ERN1 基因编码） 在自身免疫炎症性疾病发生发展中具有的重要作用，并以此作为疾病治疗的基因靶点设计了siRNA。随后研究者基于 polyethylenimine (PEI)和 poly(β-amino amine) (PBAA)构建了一款新型的具有pH和还原敏感性的巨噬细胞靶向的双层纳米载体用于负载siERN1。体外表征显示该纳米前药具有合适粒径、释放响应性和良好的生物相容性。在CIA模型和DSS诱导肠炎模型小鼠中显示该纳米前药具有优越的靶向性，有效控制了模型小鼠全身及局部的炎症状态，调控机体免疫状态处于正常水平，同时保护受累组织或器官的形态及功能完整性。研究者还深入探究其治疗机制: 该纳米前药能够通过影响巨噬细胞内钙离子浓度调控巨噬细胞极化进而调控机体免疫状态，同时能够阻断MyD88依赖的Toll样受体信号通路减轻机体炎症反应。总之，该研究为基因治疗及基因药物研发开辟了新思路，也为类风湿性关节炎等自身免疫性疾病治疗提供了新策略。

  我校基础医学院博士研究生冯乃波为论文第一作者，郭风劲教授为通讯作者。该研究工作得到重医附属第一医院、重医附属第二医院、陆军军医大学附属大坪医院陈林教授研究团队的大力协助。同时获得国家自然科学基金、重庆市自然科学基金、重庆市留学回国创业创新支持计划等多项基金的资助，还得到重庆医科大学研究生拔尖人才项目的支持。